【肌萎缩侧索硬化症早期】腓骨肌萎缩症(Charcot

2020-02-19 - 肌萎缩

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT)亦称为遗传性运动感觉神经病(HMSN),具有明显的遗传异质性,临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍。CMT是最常见的遗传性周围神经病之一(发病率约为1/2500)。

根据临床和电生理特征,CMT分为两型:CMT1型(脱髓鞘型),神经传导速度(NCV)减慢(正中神经传导速度38m/s)。多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或X-连锁遗传。常染色体隐性遗传的CMT虽发病率低但较其他两种遗传方式表型严重,且发病年龄较早。未收录医院神经外科王明席

肌萎缩侧索硬化症早期

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT)亦称为遗传性运动感觉神经病(HMSN),具有明显的遗传异质性,临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍。CMT是最常见的遗传性周围神经病之一(发病率约为1/2500)。

根据临床和电生理特征,CMT分为两型:CMT1型(脱髓鞘型),神经传导速度(NCV)减慢(正中神经传导速度38m/s)。多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或X-连锁遗传。常染色体隐性遗传的CMT虽发病率低但较其他两种遗传方式表型严重,且发病年龄较早。

肌萎缩侧索硬化症早期

腓骨肌萎缩症-临床表现

发病初期双足无力,活动不灵,麻木,腓骨肌开始萎缩,后逐渐扩展至骨间肌、小腿屈肌,最后累及大腿下1/3肌肉,但其上部完全正常,形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。萎缩肌肉可有肌束震颤。跟腱反射早期减弱或消失。因足背屈无力常呈马蹄内翻畸形。

肌萎缩侧索硬化症早期

后期手部出现骨间肌,大、小鱼际肌萎缩,形成猿手畸形。但萎缩一般不超过肘关节以上。肢体远端呈套式感觉减退,常有肿胀、紫绀、溃疡等神经营养障碍。偶见视神经萎缩,瞳孔改变,眼球震颤及三叉神经痛。

肌萎缩侧索硬化症早期

腓骨肌萎缩症-疾病诊断

1.多在青春期隐袭起病,男性多见且症状较重。

2.发病初期双足无力,活动不灵,麻木,腓骨肌开始萎缩,后逐渐扩展至骨间肌、小腿屈肌,最后累及大腿下1/3肌肉,但其上部完全正常,形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。萎缩肌肉可有肌束震颤。跟腱反射早期减弱或消失。因足背屈无力常呈马蹄内翻畸形。

3.后期手部出现骨间肌,大、小鱼际肌萎缩,形成猿手畸形。但萎缩一般不超过肘关节以上。

4.肢体远端呈套式感觉减退,常有肿胀、紫绀、溃疡等神经营养障碍。偶见视神经萎缩,瞳孔改变,眼球震颤及三叉神经痛。

5.肌电图为神经源性合并肌原性改变,可有运动、感觉传导速度减慢。

6.家族成员中可有类似患者或弓形足者。

7.早期需排除脊肌萎缩症、远端型肌营养不良症和强直性肌营养不良症。

腓骨肌萎缩症-疾病分类

1、脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT 脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄早,常在儿童期起病,神经传导速度减慢,周围神经有髓纤维髓鞘脱失或减少。随着分子遗传学的进展,已发现其至少有7个疾病基因位点,分别为8q13-21.

1,11q22,11p15,5q23-33,8q24,19q13.1-13.3,10q22-23。其中5种疾病基因已被克隆,分别为神经节苷脂诱导的分化蛋白1(GDAP1)、肌管蛋白相关蛋白2(MTMR2)、N-mycDownstream-RegulatedGene1(NDRG1)、早期生长反应蛋白2(EGR2)、轴突周围蛋白(periaxin)等基因的突变已被发现能导致本病。

脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT又分成7个亚型,具体如下:

1.1CMT4A CMT4A以发病年龄早(通常两岁之前)伴运动系统发育迟缓为特征,先出现肢体远端的无力和萎缩,十岁末累及近端肌肉,许多病人只能靠轮椅生活,常有骨骼畸形和脊柱侧凸。运动神经传导速度减慢(平均30m/s),神经活检显示厚髓纤维丧失伴髓鞘减少,无异常的髓鞘折叠。

Othmane等将CMT4A的疾病基因定位于8q13-21.1,周围神经髓鞘蛋白2(PMP2)也位于此区,其主要在周围神经中表达,随后他们对该家系的患者进行PMP2测序,最终排除了PMP2是CMT4A的致病基因。

BaXter等分析了四个不相关的CMT4A家系,在GDAP1基因中发现三个不同的突变包括两个无义突变和一个错义突变,从而明确了GDAP1是CMT4A的致病基因。

Cuesta等也在三个不相关的以轴突病变为主的CMT4A家系中发现GDAP1三个不同的突变,进一步证实了GDAP1基因突变可引起CMT4A。GDAP1不仅在施万细胞中表达而且还在中枢神经系统中表达,其作用即与细胞分化有关又与施万细胞-轴突间相互作用有关,可能通过一种特殊的机制导致CMT4A,具体尚不明确。

1.2CMT4B CMT4B主要特征是婴儿期起病,始于下肢的进行性、对称性的远近端肌肉无力和萎缩,下肢的腱反射缺如,末梢感觉缺失,常见有弓形足和颅神经受累。组织学特征有大髓鞘纤维密度显著降低,阶段性脱髓鞘和髓鞘再生,洋葱头改变,最显著的特征是局部髓鞘折叠形成。

CMT4B是一基因座异质性的疾病,目前至少已定位两型,分别为11q22和11p15,还有一型尚未定位。Bilino等分析了一个很大的近亲结婚的CMT4B家系,利用纯合子定位法和单体型分析将其疾病基因定位于11q22。

随后,Bolino等在不相关的CMT4B患者中应用定位克隆方法,检测到MTMR2基因上五个不同的突变,从而明确了MTMR2基因突变可引起CMT4B。MTMR2是肌管相关双特异性磷酸酶(DSP)家族中的一个成员,在这五个导致该酶功能丧失的突变中,第426号密码子处的无义突变破坏了蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)/DSP功能区,而12号外显子和13号外显子的突变都位于SET(Suvar3-9,Enhancer-of-zeste,Trithorax)相互作用区,由MTMR2基因无义突变导致MTMR2蛋白功能丧失,从而引起CMT4B。

Houlden等也在不相关的CMT4B家系中发现了MTMR2基因4号外显子两个新的突变,这些突变破坏了MTMR2基因,可能通过改变MTMR2蛋白的结构或破坏剪接位点而引起其功能的丧失,从而引起其作用底物活性过度,但这种结果怎样引起脱髓鞘和髓鞘局部折叠形成却不太清楚。

Othmane等研究了两个大的CMT4B家系,将其中一个家系的疾病基因定位于11p15,而另一家系的疾病基因既不在11q22又不在11p15,提示可能还存在另外一个疾病基因位点,并且发现11q22与11p15两种类型的CMT4B之间具有相同的形态学特征,但起病年龄与临床表现存在差异。

1.3CMT4C CMT4C主要特征是起病较早(一般10岁以前发病),严重的脊柱侧凸,而运动障碍相对较轻。神经传导速度中等程度减慢,神经病理学典型改变:不论是形成髓鞘的施万细胞或未形成髓鞘的施万细胞,可塑性均有异常。

Legnern等研究了两个CMT4C家系,将CMT4C疾病基因定位于5q23-33。Anneke等也发现了六个CMT4C家系,证实了其疾病基因位于5q23-33。CMT4C中施万细胞特殊的形态学改变提示:参与CMT4C发病机制的蛋白质存在于施万细胞中或细胞外基质,而并非髓鞘蛋白,且早期即发生严重的脊柱侧凸可能与细胞外基质蛋白的缺陷有关。

虽然5q23-33区域有许多基因,但目前尚无CMT4C合适的候选基因。

1.4CMT4D CMT4D又为HMSN-Lom,因此病首先发现于Lom镇故命名为HMSNL。主要临床特点是发病年龄早,在成年时即发展成严重的残疾。脑干诱发电位(BAEP)显著异常,神经病理学发现有髓纤维数量显著减少,尚存的一部分也都很小,施万细胞功能异常(表现为髓鞘减少和脱髓鞘),而形成典型的洋葱头样改变。

Kalaydjieva等将其定位于8q24,并发现HMSNL的建立者突变:在NDRG1第48号密码子处有一提前终止的密码子。NDGR1在许多地方都有表达,在生长停止和细胞分化中发挥一定的作用,可作为穿梭细胞浆和核之间的一个标记蛋白。

他们研究了其在周围神经系统(PNS)中的表达情况,结果显示其在施万细胞中表达水平较高,这个发现指出NDGR1在PNS中发挥作用,特别是在施万细胞中可作为与HMSNL有关的轴突恢复的一个信号。HMSNL的神经病理学特征表明其病因不能直接归因于施万细胞或神经元,施万细胞和轴突的相互作用受损可能是其主要的发病机制。

1.5CMT4E CMT4E又称为先天性少髓鞘神经病(CHN)。其主要特征为大部分患者出生时就显得笨拙,早期就有运动障碍,四肢肌肉显著萎缩,以近端为主,表现为明显的跨阈步态。电生理检查对感觉刺激反应差,运动神经传导速度显著减慢(达3m/s)腓肠神经活检显示所有的纤维几乎均无髓鞘包裹。

Warner等在一个CHN家系中发现EGR2基因中有一突变(T→A),引起Ile268Asn,此区是一般公认的抑制区。EGR2定位于10q21.2-22.1,全长4.3Kb,包括两个外显子,它是编码半胱2组2(Cys2His2)型锌指蛋白的多基因家族中的一个组成部分,通过调节基因的表达来调节细胞的增殖,在周围神经系统中,它于神经髓鞘化的开始就有恒定的表达。

EGR2基因一般公认抑制区的突变可能与CMT4E的发病有关。

1.6CMT4F CMT4F主要特征是运动发育迟缓,10岁左右出现下肢远端的肌肉萎缩和无力及明显的弓形足,约15岁时出现上肢无力,但以后病情进展缓慢。电生理检查显示上下肢感觉和运动诱发反应均缺如,组织病理学主要表现为有髓纤维缺失明显(密度

Delague等研究了一个大的近亲结婚的CMT4F家系,通过全基因组扫描和连锁分析将其定位于19q13.1-13.3。髓鞘相关糖蛋白基因(MAG)位于19q13.1,该基因编码中枢神经系统和周围神经系统的跨膜糖蛋白,且一些脱髓鞘型感觉或运动感觉性神经病的病人中发现了抗-MAG抗体,这促使他们把MAG基因作为CMT4F的候选基因,并对受累病人的MAG基因编码区进行测序但最终并未发现任何改变,从而认为MAG基因并非CMT4F的致病基因。

Delague和Guilbot等对同一家系进行了进一步的研究,发现在19q13位点的Periaxin基因有一无义突变R196X。Periaxin基因编码L-periaxin和S-periaxin,他们是施万细胞用以形成髓鞘的蛋白质,在形成髓鞘过程中,Periaxin参与膜蛋白的相互作用,这是维持髓鞘成熟所必需的。

纯合性的Periaxin基因缺失的小鼠在周围神经系统中存在广泛的脱髓鞘,这进一步证实了在施万细胞形成髓鞘过程中Periaxin发挥的作用。

小鼠的Periaxin基因定位于7号染色体,与人类的19号染色体是同线性的。Guilbot等通过腓肠神经活检的组织病理学和免疫组织化学分析发现人类CMT4F与小鼠的纯合性Periaxin突变有共同的特征,他们认为不论从功能或位置方面,Periaxin都是CMT4F一个很好的候选基因,利用纯合性Periaxin基因缺失的小鼠作为常染色体隐性遗传的CMT的动物模型,有望对常染色体隐性遗传的CMT,有助于研究CMT4F的发病机制。

1.7HMSN-Russe(HMSNR) HMSNR主要特征是严重的进行性的运动感觉性神经病,有显著的感觉缺失,可导致患者关节变性,大都有手足畸形。电生理检查神经传导速度中等程度减慢,感觉神经运动电位缺如,对电刺激阈值增加,神经病理学显示大的有髓神经纤维缺乏,有丰富的再生活动,髓鞘厚度减少程度与轴突直径成正比,提示为髓鞘减少。

Royers等研究一家系,经基因组扫描将HMSNR定位于10q22-23,EGR2基因位于此区域内,由于EGR2是周围神经髓鞘中一重要的转录因子,且已发现其突变可引起常染色体显性遗传的CMT,他们将其作为常染色体隐性遗传的CMT的候选基因,但进一步通过测序分析和检测基因内多态性证实EGR2并非HMSNR致病基因。

Thomas等研究了另外一个HMSNR家系,连锁分析将HMSNR基因定位于EGR2基因末端之外的10q23.2。这两个家系在HMSNR区都有相关的多态单体型,因此他们认为HMSNR可能是遗传同质性的,是由一单独的建立者突变所引起。

2、轴突型常染色体隐性遗传的CMT 轴突型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄相对较早,常在青春期起病,神经传导速度正常或轻度减慢,神经病理学显示为轴突变性。已发现两个基因位点1q21.2-21.3、19q13.3与之有关,分别命名为CMT2B1、CMT2B2,核纤层蛋白A/C基因(LMNA)的突变可导致CMT2B1,具体如下:

2.1CMT2B1 CMT2B1主要特征是起病年龄相对较早(20岁之前),对称性的下肢远端肌肉无力和萎缩,大部分还有近端肌肉的受累,下肢反射一般消失,大都有足部畸形。电生理检查可发现运动神经传导速度一般正常或轻微减慢,感觉神经动作电位下降或消失,神经病理学显示为轴突变性,厚髓纤维明显减少,很少有髓鞘再生现象。

Bouhouche等对九个近亲结婚的CMT2B1家系进行了研究,将CMT2B1基因定位于1q21.2-21.3。与导致CMT1的髓鞘蛋白零(MPZ)基因也位于此区,物理制图显示MPZ位于候选疾病基因区(D1S303-D1S506)的端粒侧,且在MPZ基因的编码区并未发现任何突变,故排除了MPZ基因为其致病基因。

最近,Sandre-Giovannoli等研究了三个CMT2B1家系,发现在LMNA第5号外显子有一C892T的纯合性突变,其引起R298C,被认为是来自三个家系CMT2B1的致病建立者突变。

对纯合性缺失LMNA的小鼠进行观察,发现其有与HMSN相似的运动障碍和脊柱侧凸,神经病理学发现坐骨神经轴突密度下降,直径增加,存在一些无髓鞘的轴突,而在杂合子的小鼠中则没有这些变化。

结合LMNA定位于连锁不平衡区、在神经生长中的表达模式及其与中间丝(IF)多基因家族之间的关系,认为LMNA是CMT2B1的致病基因,他们之间的关系有待进一步明确。

2.2CMT2B2 CMT2B2主要特征是上肢远端的肌肉无力,踝部对称性的趾伸、屈肌无力,踝反射减弱或消失,成对称性的末端感觉障碍。运动神经传导速度减慢,感觉神经传导速度减慢不明显。Alejadro等将其疾病基因定位于19q13.

3。上皮膜蛋白3(EMP3)基因也位于19q13.3,其主要编码与PMP22同源的蛋白,基于PMP22与周围多发性神经病的关系,EMP3基因曾被认为是CMT2B2的候选基因,但通过对EMP3基因进行测序和PCR扩增,排除了EMP3是CMT2B2的致病基因。

CMT4F也被定位于19q13.1-13.3,通过分析其基因座和表型发现其与CMT2B2并无关系,目前尚无CMT2B2合适的候选基因。

综上所述,常染色体隐性遗传的CMT是一组明显临床和遗传异质性的疾病。虽然目前已定位了一些疾病位点,并克隆了一些疾病基因,但是毫无疑问,在此基础上,进一步多采集一些家系,发现一些新的致病基因,对揭示CMT的分子遗传学机制具重要作用,并最终为此病的基因诊断和治疗奠定基础。

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