河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

2018-07-26 - 河豚毒

南开新闻网讯(记者 吴军辉)河豚美味,然而河豚毒素却奇毒无比,常令误食者瞬间死亡,其作用靶点和毒理机制迄今不为人知。攻克河豚毒素也成为科学界竞相研究的课题。

日前,南开大学药物化学生物学国家重点实验室的帅领研究团队,利用猴子单倍体神经干细胞成功“破译”了河豚毒素的两个靶点基因,并通过基因敲除试验,让神经类细胞获得河豚毒素抗药性。这项研究或将使河豚中毒者“有药可救”。

河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因
河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

在猴子单倍体神经干细胞中高通量筛选得到河豚毒素靶点基因

胚胎干细胞(ESCs)的多分化潜能称之为多能性。目前,只有小鼠这一物种的ESCs具有分化成全身各个组织器官的多能性。科学界把小鼠胚胎干细胞所处的状态称为初始态(naïve)多能性。

河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因
河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

尽管灵长类动物——人类和猴子的胚胎干细胞在传统情况下并不具备初始态特征,然而,近年来,也曾有报道称通过转录调控或者优化培养体系等方式获得naïve状态的灵长类干细胞。

“我们正是将这一尝试运用到了只有一套染色体的猴子单倍体胚胎干细胞中。对于猴子单倍体或者是神经干细胞来说,都不是新鲜事物,但是将二者结合在一起,就会发生美妙的化学反应。”帅领说。

河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因
河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

据介绍,单倍体细胞是近年来新兴的一类工具细胞系,因其只有一套基因组(所有的基因均不存在等位基因),因而该细胞的基因型和表型(性状)可以完美吻合。因此,单倍体细胞常用作于隐性遗传基因的功能性筛选等研究。

河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

“也就是说,其中任何一个基因的改变,都会迅速呈现某一种表型或者现象,因此它是一类验证基因功能的利器。目前利用单倍体ESCs筛查基因功能的研究工作也有不少,包括筛选生化武器蓖麻毒素的抗性基因等。”帅领说。

河豚毒素的特点 南开科研团队“破译”河豚毒素靶点基因

然而,迄今为止,由于单倍体胚胎干细胞分化后得到的细胞又重新变回二倍体细胞,从而使得谱系特异性的隐性基因功能的筛选、验证研究大大受限。

帅领研究团队通过采取初始态(Naïve)多能性的培养体系,使猴子单倍体胚胎干细胞(Monkey haESCs)具有更好的单倍体维持和体外分化过程中的细胞存活能力,并在世界范围内首次获得了具有体外增殖能力的猴子单倍体神经干细胞(Monkey haNPCs)。

“这种细胞能够在体外分化为神经系统的各种亚类细胞,包括各种神经元与胶质细胞,在神经系统的发育和药物筛选研究方面具有巨大的优势。”帅领说。

既有研究认为,河豚毒素是一类神经类毒素,其毒理可能为使神经细胞内的钠钾离子通道受阻进而起到毒害作用。那么,能否利用猴子单倍体神经干细胞来筛查河豚毒素对神经系统的“作用点”呢?

帅领研究团队将所获得的猴子单倍体神经干细胞进行高通量的全基因组随机突变,并将突变后的细胞系进行河豚毒素毒杀实验。最终,通过生物信息学分析和基因编辑实验证实,河豚毒素的关键靶点基因为B4GALT6和SCN5A。

“我们从遗传学的角度,直接找到了具体行使毒性功能的功能基因。只要将这些靶点基因敲除,神经类细胞便获得了河豚毒素的抗药性。猴子和人的基因相似度非常高。对于人类而言,找到靶点基因就意味着将来可以通过服用基因抑制剂,起到解毒作用。这一过程简单便捷,可以使中河豚毒的人不再无药可救。”帅领说。

5月21日,介绍该工作的论文在线发表于干细胞与神经发育领域学术期刊《Development》上。文章第一作者为南开大学药学院博士研究生王海松,唯一通讯作者为南开大学药物化学生物学国家重点实验室研究员帅领。

该研究工作由南开大学、昆明理工大学、北京大学第三医院等单位的研究人员共同合作完成,并受到国家自然基金、天津市自然科学基金等项目资助。

(药物化学生物学国家重点实验室通讯员崔长智对本次报道亦有贡献。)

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