【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物

2019-12-26 - 儿童哮喘

治疗儿童支气管哮喘的药物可分为控制药物和缓解药物两大类。哮喘控制药物通过抗炎作用达到控制哮喘的目的,需要每日用药并长期使用,主要包括吸入和全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂、缓释茶碱及抗IgE抗体等。缓解药物按需使用,用于快速解除支气管痉挛、缓解症状,常用的药物有短效吸入β2受体激动剂、吸入抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。

【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物
【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物

儿童对许多哮喘药物(如糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱)的代谢快于成人,年幼儿童对药物的代谢快于年长儿。吸入治疗时进人肺内的药物量与年龄密切相关,年龄越小,吸入的药量越少。

一、用药方法

哮喘的治疗药物可通过吸入、口服或肠道外(静脉、皮下、肌肉注射、透皮)给药,其中吸入给药是哮喘治疗最重要的方法。吸入药物直接作用于气道黏膜,局部作用强,而全身不良反应少。几乎所有儿童均可以通过教育正确使用吸入治疗。儿童哮喘吸入治疗时要注意吸入装置的选择。

【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物
【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物

二、长期控制药物

1、吸入性糖皮质激素(ICS):ICS是哮喘长期控制的首选药物,可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率。但目前认为ICS并不能根治哮喘。ICS对间歇性、病毒诱发性喘息的疗效仍有争论。ICS通常需要长期、规范使用才能起预防作用,一般在用药l~2周后症状和肺功能有所改善。

【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物
【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物

主要药物有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松,表4列出了不同吸入激素的儿童估计等效每日量。每日吸入100~200μg布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制。少数患儿可能需每日400μg或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘。

【儿童哮喘用药】儿童哮喘常用药物

但大多数5岁以下患儿每日吸入400μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治疗效'能。ICS的局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染。

可通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等方法减少其发生率。长期研究未显示低剂量吸入激素治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴有明显的抑制作用。

2、白三烯调节剂:白三烯调节剂可分为白三烯受体阻滞剂(LTRA,如孟鲁司特、扎鲁司特)和白三烯合成酶(5-脂氧化酶)抑制剂。白三烯调节剂是一类新的非激素类抗炎药,能抑制气道平滑肌中的白三烯活性,并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。

目前应用于儿童临床的主要为LTRA,可单独应用于轻度持续哮喘的治疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿。但单独应用的疗效不如ICS。LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛。与ICS联合治疗中重度持续哮喘患儿,可以减少糖皮质激素的剂量,并提高ICS的疗效。此外,有证据表明LTRA可减少2~5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作。

该药耐受性好,副作用少,服用方便。目前临床常用的制剂为孟鲁司特片:≥15岁,10mg,每日1次;6~14岁,5 mg,每日1次;2~5岁,4 mg,每日1次。盂鲁司特颗粒剂(4 mg)可用于1岁以上儿童。

表4儿童常用ICS的估汁等效每日剂量

药物种类

低剂量(μg)

中剂量(μg)

高剂量(μg)

丙酸倍氯米松

布地奈德

丙酸氟替卡松

布地奈德悬液

3、长效β2受体激动剂(LABA):包括沙美特罗和福奠特罗。LABA目前主要用于经中等剂量吸入糖皮质激素仍无法完全控制的≥5岁儿童哮喘的联合治疗。

由于福莫特罗起效迅速,可以按需用于急性哮喘发作的治疗。ICS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)加倍ICS剂量时的疗效,并可增加患儿的依从性、减少较大剂量ICS的不良反应,尤其适用于中重度哮喘息儿的长期治疗。鉴于临床有效性和安全性的考虑,不应单独使用LABA。目前有限的资料显示了5岁以下儿童使用LABA的安全性与有效性。

4、茶碱:茶碱可与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制,有助于哮喘控制、减少激素剂量,尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽。控制治疗时茶碱的有效血药浓度在28~55μmol/L(5~10 mg/L)。最好用缓释(或控释)茶碱,以维持昼夜的稳定血液浓度。

但茶碱的疗效不如低剂量ICS,而且副作用较多,如厌食、恶心、呕吐、头痛及轻度中枢神经系统功能紊乱、心血管反应(心律失常、血压下降)。也可出现发热、肝病、心力衰竭。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。合并用大环内酯类抗生索、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应,与酮替芬合用时可以增加清除率,缩短其半衰期,应尽量避免同时使用或调整用量。

5、长效口服β2受体激动剂:包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗、班布特罗等。可明显减轻哮喘的夜间症状。但由于其潜在的心血管、神经肌肉系统等不良反应,一般不主张长期使用。口服β2受体激动剂对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用。盐酸丙卡特罗:口服15~30 min起效,维持8~10 h,还具有一定抗过敏作用。

≤6岁:1.25μg/kg,每日l~2次;>6岁:25μg或5 ml,每12小时用1次。班布特罗是特布他林的前体药物,口服吸收后经血浆胆碱酯酶水解、氧化,逐步代谢为活性物质特布他林,口服作用持久,半衰期约13 h,有片剂及糖浆,适用于2岁以上儿童。2~5岁:5 mg或5 ml;>5岁:10 mg或10 m1,每日1次,睡前服用。

6、全身用糖皮质激素:长期口服糖皮质激素仅适用于重症未控制的哮喘患者,尤其是糖皮质激素依赖型哮喘。为减少其不良反应,可采用隔日清晨顿服。但因长期口服糖皮质激素副作用大,尤其是正在生长发育的儿童,应选择最低有效剂量,并尽量避免长期使用。

7、抗IgE抗体(Omalizumab):对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵,仅适用于血清IgE明显升高、吸入糖皮质激素无法控制的12岁以上重度持续性过敏性哮喘患儿。

8、抗过敏药物:口服抗组胺药物,如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等对哮喘的治疗作用有限,但对具有明显特应症体质者,如伴变应性鼻炎和湿疹等患儿的过敏症状的控制,可以有助于哮喘的控制。

9、变应原特异性免疫治疗(SIT):SIT可以预防对其他变应原的致敏。对于已证明对变应原致敏的哮喘患者,在无法避免接触变应原和药物治疗症状控制不良时,可以考虑针对变应原的特异性免疫治疗,如皮下注射或舌下含服尘螨变应原提取物,治疗尘螨过敏性哮喘。一般不主张多种变应原同时脱敏治疗。

皮下注射的临床疗效在停止特异性免疫治疗后可持续6~12年甚至更长时间。但是5岁以下儿童SIT的有效性尚未确立。应在良好环境控制和药物治疗的基础上,才考虑对确定变应原致敏的哮喘儿童进行SIT。要特别注意可能出现的严重不良反应,包括急性全身过敏反应(过敏性休克)和哮喘严重发作。

三、缓解药物

(一)短效β2受体激动剂(SABA)

SABA是目前最有效、临床应用最广泛的速效支气管舒张剂,尤其是吸入型β2受体激动剂广泛用于哮喘急性症状的缓解治疗,适用于任何年龄的儿童。其主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体,舒张气道平滑肌,减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,阻止炎症介质释放,降低微血管通透性,增加上皮细胞纤毛功能,缓解喘息症状。常用的SABA有沙丁胺醇和特布他林。可吸入给药或口服、静脉或透皮给药。

1、吸入给药:最常使用,包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液,直接作用于支气管平滑肌,平喘作用快,通常数分钟内起效,疗效可维持4~6 h,是缓解哮喘急性症状的首选药物,适用于所有儿童哮喘。也可作为运动性哮喘的预防药物,后者作用持续0.5~2 h。全身不良反应(如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾)较轻。SABA应按需使用,沙丁胺醇每次吸入100~200μg;特布他林每次吸入250~500μg。

不宜长期单一使用,若l d用量超过4次或每月用量≥1支气雾剂时应在医师指导下使用或调整治疗方案。严重哮喘发作时可以在第1小时内每20分钟1次吸入SABA溶液或第l小时连续雾化吸入,然后根据病情每1~4小时吸入1次。

2、口服或静脉给药:常用的口服剂有沙丁胺醇、特布他林片等,常在口服15~30 min后起效,维持4~6 h,一般用于轻、中度持续发作的患儿,尤其是无法吸入的年幼儿童,每日3~4次,心悸和骨骼肌震颤现象较吸入多见。

对持续雾化吸入无效或无法雾化吸入的严重哮喘发作者可考虑静脉注射β2受体激动剂:沙丁胺醇15μg/kg缓慢静脉注射持续10 min以上,危重者可静脉维持滴注1~2μg/(kg・min)[(≤5μg /(kg・min)]。应特别注意心血管系统不良反应,如心动过速、QT间隔延长、心律紊乱、高血压或低血压及低血钾等。

长期应用SABA(包括吸入和口服)可造成β2受体功能下调,药物疗效下降,停药一段时间后可以恢复。

(二)全身型糖皮质激素

哮喘急性发作时病情较重,吸入高剂量激素疗效不佳或近期有口服激素病史的患儿早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率。短期口服泼尼松1~7 d,每日1~2 mg/kg(总量不超过40 mg),分2~3次。对严重哮喘发作应及早静脉给药,常用药物有甲泼尼松龙1~2 mg/kg,或琥珀酸氢化可的松5~10 mg/kg,可每4~8 h使用1次,一般短期应用,2~5 d内停药。

全身用糖皮质激素如连续使用10 d以上者,不宜骤然停药,应减量维持,以免复发。短期使用糖皮质激素副作用较少。儿童哮喘急性发作时使用大剂量激素冲击疗法并不能提高临床有效性,但可增加与激素治疗相关的不良反应的危险性,故不推荐在哮喘治疗中使用激素冲击疗法。

地塞米松为长效糖皮质激素,对内源性皮质醇分泌的抑制作用较强,而且药物进入体内需经肝脏代谢成活性产物才能产生临床效应,起效时间慢,不宜作为首选药物。

(三)吸入抗胆碱能药物

吸入型抗胆碱能药物,如异丙溴托铵,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管,其作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期使用不易产生耐药,不良反应少,可引起口腔干燥与苦味。常与β2受体激动剂合用,使支气管舒张作用增强并持久,某些哮喘患儿应用较大剂量β2受体激动剂不良反应明显,可换用此药,尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿。

剂量为每次250~500μg,用药间隔同β2受体激动剂。

(四)茶碱

具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用,可作为哮喘缓解药物。但由于“治疗窗”较窄,毒性反应相对较大,一般不作为首选用药,适用于对最大剂量支气管扩张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘。一般先给负荷量4~6 mg/kg(≤250 mg),加30~50 m1液体,于20~30min缓慢静脉滴人,继续用维持量0 7~1.0 mg/(kg・min)输液泵维持;

或每6~8小时以4~6mg/kg静脉滴注。若24 h内用过氨茶碱者,首剂剂量减半。用氨茶碱负荷量后30~60 min测血药浓度,茶碱平喘的有效血药浓度为55~110μmol/L(10~20 mg/L),若<55μmol/L,应追加1次氨茶碱,剂量根据1 mg/kg提高血药浓度20μmol/L计算。

若血药浓度>110μmoL/L,应暂时停用氨茶碱,4~6 h后复查血药浓度。使用时特别注意不良反应,有条件者应在ECG监测下使用。

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