免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病

2018-09-14 - 免疫缺陷病

王红医生看的这个孩子已经连续3次肺炎了,“每次高烧都特别难退,医生开的抗生素也不是特别理想”孩子母亲一边擦拭着眼泪一边哽咽的说到,除此之外,王红还发现孩子明显偏瘦,个子相比同龄孩童明显瘦小的多,同时孩子口腔黏膜表面有明显的鹅口疮出现......

免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病
免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病

随后几天,在对孩子的血常规、胸片以及常规免疫功能指标进行检测后,发现外周血B细胞显著减少,各种免疫球蛋白水平均较低,同时结合基因检测分析,发现单核细胞BTK基因存在突变,结合临床最终确诊孩子患上的是原发性免疫缺陷病(PID)中的一种,即X-连锁无丙种球蛋白血症。

免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病
免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病

什么是PID?

针对PID,小贝通过查阅文献,发现该疾病是一类罕见的遗传性疾病,主要由基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子(免疫球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷,最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。

免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病
免疫缺陷病的共同特点 万分之一的遇见 原发性免疫缺陷病

据最新流行病学研究证实,目前PID共涉及的基因突变有300多种,约290余种疾病,我国PID总发病率为1/5000,发病患儿在6万~12万左右,如此庞大的患儿数量已使PID成为不罕见的罕见病。

为充分了解PID疾病机制及特点,2015年国际免疫学会联合会PID专家委员会(PID EC)将PID分为9大类:(1) T淋巴细胞、B淋巴细胞联合免疫缺陷;(2)其他已明确表型的免疫缺陷综合征;(3)抗体免疫缺陷病;(4)免疫失调性疾病;(5)先天性吞噬细胞数目、功能缺陷;(6)天然免疫缺陷;(7)自身炎症性疾病;(8)补体缺陷;(9)自身抗体相关的拟表型原发性免疫缺陷病。

PID的临床表现

PID的临床表现主要为机体对感染、肿瘤、自身免疫和炎症性疾病易感性增高,由于PID病种较多,临床实践诊疗中仍存在一些差异,具体临床表现也轻重不一。关于PID症状的判断,美国疾病控制中心和JMF原发性免疫缺陷病基金会提出了10条PID预警症状:(1)1年内发生≥ 4次耳部感染;(2)1年内发生≥ 2次严重的鼻窦感染;(3)口服抗生素≥ 2个月,且疗效较差;(4)1年内发生≥ 2次肺炎;(5)婴幼儿生长发育障碍(包括体重不增等);(6)反复、深部皮肤或器官脓肿;(7)顽固的口腔念珠菌感染或皮肤真菌感染;(8)需静脉使用抗生素的感染;(9)≥ 2次深部感染,包括败血症等;(10)PID阳性家族史。

以上10条可以帮助患儿父母更好的了解PID,及早进行PID预测,做到早诊断早治疗。

PID的发病机制与诊断

PID发病机制因具体种类不同而存在差异,本文就几种常见的PID疾病发病机制进行探讨。

1)X-连锁无丙种蛋白血症(XLA)

X-连锁无丙种蛋白血症是最早发现的人类原发性免疫缺陷病,该病由Bruton1952年首次报道,为PID发病率最高的类型之一。在B细胞分化成熟的发育早期,胞浆中的B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶(BTK)被磷酸化后可与G蛋白,Src家族成员结合,参与细胞内活化信号转导。

而XLA患儿由于B细胞的BTK基因突变,由BTK基因编码的BTK蛋白合成受阻,使B淋巴细胞发育停止在前B细胞阶段,引起外周血成熟B细胞数目减少,各类免疫球蛋白亦减少,从而使机体对外界的抵抗力降低,机体易感染各种病原菌。

B细胞性原发性免疫缺陷-B细胞分化发育被阻断

XLA患儿机体免疫球蛋白水平极低,血清IgG通常低于200mg/dl,而IgM、IgA水平通常低于0.2mg/dl。血循环和淋巴组织中缺少或无成熟的B细胞,但一般情况下T细胞数量及功能正常,淋巴结中缺乏生发中心和浆细胞。

2)X-连锁严重联合免疫缺陷病(SCID)

SCID是PID中最严重的一种表型,与T淋巴细胞生长和(或)功能缺陷,伴或不伴B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞功能异常相关。该病由多种基因缺陷所致,如IL-2受体γ链(IL2RG)、ARTEMIS、RAG1、RAG2、ADA、CD45、JAK3和IL7R。

IL-2RG基因编码多种细胞因子受体包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9,通过Janus激酶和信号转导和转录激活因子刺激下游信号,最终导致刺激作用于靶基因,参与T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞的增殖分化。经典SCID患儿几乎完全缺乏T细胞和NK细胞,B细胞数目一般正常(有些会升高)但是功能缺失。

PID的临床治疗

对于已确诊的PID儿童,临床上常对其采用替代治疗,即根据患儿机体免疫成分缺陷的情况,针对性的给予补给,以此暂时性缓解孩子的临床症状。如对部分抗体缺陷病儿童静脉注射免疫球蛋白(IVIG)替代治疗后,不良症状将完全缓解,患儿获得正常的生长发育。

但需要注意的是,IVIG的治疗仅限于低IgG血症,对细胞免疫缺陷是无效的。细胞免疫缺陷可用胸腺素类制剂治疗,这类制剂有调节T细胞增殖分化的作用。对于腺苷脱氨酶(ADA)缺陷的孩子,可以输注红细胞,因为红细胞中富含ADA,也可以将牛腺苷脱氨酶与聚乙二醇相结合(PEG-ADA)作为酶置换,可以成功治疗少数ADA缺陷的患儿。

另外,还可用细胞因子治疗一些原发性免疫缺陷病,如用白细胞介素2治疗重症联合免疫缺陷病。

除此之外,还可以采用免疫重建将正常细胞或基因片段植入到患儿的体内,以此持久的纠正免疫缺陷。这类方法包括造血干细胞移植、胸腺组织移植和基因治疗等。值得一提的是,目前,许多原发性免疫缺陷病的突变基因已经被克隆,其突变位置也已确定,这给基因治疗奠定良好的基础。

简言之,基因治疗是将正常基因通过一定手段植入患者体内,使其在患者体内复制而持续存在,从而达到治疗目的的治疗手段。目前这一治疗手段还处于探索和临床验证阶段,作为广泛的临床治疗手段尚需待以时日。

参考文献:

[3] 陈同辛. 原发性免疫缺陷病的早期识别和干预[J]. 中华儿科杂志, 2006, (6):427-430.

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